Ambrisentana, bosentana, iloprosta, selexipague e sildenafila para o tratamento de pacientes com hipertensão arterial pulmonar / Ambrisentan, bosentan, iloprost, selexipag and sildenafil for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension

INTRODUÇÃO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença grave e progressiva que resulta em disfunção ventricular direita e comprometimento na tolerância à atividade física, podendo levar à insuficiência cardíaca direita, incapacidade e morte prematura. Possui incidência estimada de 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes ao ano. Atualmente, são disponíveis cinco medicamentos aprovados pela Anvisa e incorporados no Sistema Único de Saúde (SUS), que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O atual Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hipertensão Arterial Pulmonar informa que a avaliação da Conitec foi contrária à utilização destes fármacos em terapia combinada, por falta de estudos comprobatórios de eficácia e pelos riscos de eventos adversos potencialmente graves ainda não avaliados adequadamente. A indicação de incorporação é a terapia combinada destes medicamentos e sildenafila em alta dose, como alternativas complementares de tratamento. Assim o objetivo deste relatório foi analisar as evidências científicas disponíveis sobre eficácia, efetividade, segurança, custoefetividade e impacto orçamentário do ambris

Selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta / Selexipag for adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH ­ Group I) in functional class III who have not achieved a satisfactory response with ERA and/or PDE5i, as an alternative to iloprost

CONTEXTO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença rara, grave, caracterizada por disfunção endotelial e remodelamento das artérias pulmonares, pertencente a um grupo de distúrbios conhecidos como hipertensão pulmonar (HP). A incidência anual da HAP varia entre 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes, enquanto a prevalência estimada é de 10,6 a 16 casos/milhão de habitantes. A HAP é uma condição progressiva com prognóstico ruim, que pode levar rapidamente à incapacidade e morte prematura. Devido a sua baixa incidência é uma doença classificada como doença rara. Para o tratamento da HAP utiliza-se associação de terapias específicas e a combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. O PCDT de HAP comtempla para tratamento 5 medicamentos aprovados pela ANVISA, que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O iloprosta é um medicamento administrado por via inalatória de 6 a 9 vezes por dia. Selexipague é um agonista seletivo do receptor IP, administrado por via oral, duas vezes ao dia, proporcionando ao paciente maior facilidade de administração e comodidade posológica indicado para o tratamento de longo prazo da HAP. A indicação de incorporação é tratamento com selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta. TECNOLOGIA: Selexipague (Uptravi®). PERGUNTA: O uso de selexipague é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com HAP em pacientes com hipertensão arterial pulmonar quando comparado às terapias atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o objetivo de identificar todas as evidências disponíveis que avaliassem a eficácia e segurança de selexipague em comparação com as terapias atualmente disponíveis no SUS em pacientes adultos com HAP. No total, dez estudos foram incluídos pelo demandante (1 ECR, com 4 análises post-hoc e 5 revisões sistemáticas com meta-análise). Na avaliação crítica foi excluída uma metanálise totalizando 9 estudos. A evidência principal de selexipague é o ECR Fase III GRIPHON, em que pacientes foram randomizados para receber selexipague ou placebo em adição a terapia de base (80% já usavam ERA e/ou PDE5i). O risco do desfecho primário composto de morte, progressão da doença ou de uma complicação relacionada a HAP foi significativamente menor entre os pacientes que receberam selexipague do que entre os que receberam placebo (41,6% dos pacientes no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipague [HR no grupo selexipague em comparação ao grupo placebo: 0,60; IC99% 0,46-0,78; p 0,60; p<0,001. Em relação aos eventos adversos 41 patients (7.1%) no grupo placebo e 82 pacientes (14.3%) no grupo selexipague descontinuaram o regime do estudo por evento adverso. Os principais eventos para o selexipague foram dor de cabeça (em 3.3% dos pacientes), diarreia (em 2.3%), e náusea (em 1.7%). Na semana 26, a proporção de pacientes sem piora ou melhora na classe functional entre os grupos selexipague e placebo não foram significativas (74.9% and 77.8%, respectivamente; OR, 1.16; 99% IC, 0.81 to 1.66; P=0.28). As metanálises incluídas foram de análises indiretas entre o selexipague e iloprosta com resultados muito frágeis devido principalmente a grande heterogeneidade de participantes nos estudos, regimes de tratamento e desfechos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado um modelo de custo-utilidade pelo demandante onde foi utilizada uma abordagem simples e direta para comparar selexipague com iloprosta em pacientes com HAP grupo I e classe funcional III. A análise econômica conduzida baseou-se em um modelo de Markov para projetar a relação entre custo e anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) entre selexipague comparado a Iloprosta. Foi utilizado como desfecho clínico a diferença em utilidade, considerando a via de administração dos medicamentos (oral vs inalatória). O resultado da razão de custo efetividade incremental (RCEI) do caso base, considerando a terapia combinada e o cenário onerado, foi de R$ 320.721,97. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do selexipague ao SUS, geraria um impacto incremental de R$ 16,6 milhões no primeiro ano de incorporação, totalizando incremento de R$ 67,9 milhões em 5 anos se a taxa de difusão for até 70%. Caso fosse considerado o cenário de desoneração do selexipague, o IO em 5 anos seria de R$ 11,9 milhões. Em um cenário mais agressivo elaborado internamente chegando a uma difusão de 95% em 5 anos o impacto incremental chegaria a R$ 72,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Detectaram-se três tecnologias para compor o esquema terapêutico de adultos com adultos com HAP, Grupo I e CF-III, que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5-i, ralinepague, riociguate e sotatercepte. Sendo que este último não possui registro nas Agências regulatórias consultadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não há na literatura evidências diretas que comparem selexipague com iloprosta em monoterapia ou terapia combinada com ERA e/ou PDE5i. O estudo GRIPHON não apresentou análise completa de subgrupos de pacientes em terapia combinada e por classe funcional que mostre a real eficácia nos pacientes classe funcional III. As evidências apresentadas demonstram que os resultados clínicos de selexipague em relação ao placebo reduzem a morbimortalidade da doença. Essa evidência em relação ao iloprosta fica inferida indiretamente como equivalente por serem da mesma classe de medicamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 97ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar de todos os membros do plenário desfavorável à incorporação de selexipague para tratamento de pacientes adultos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP -grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 51 foi realizada entre os dias 07/06/2021 e 28/06/2021. Foram recebidas 359 contribuições, sendo 72 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A grande maioria das contribuições não concordou com a não incorporação e apenas 3 contribuições foram concordantes. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que houve nova proposta de preço do medicamento além do entendimento da comodidade posológica do medicamento em relação ao iloprosta o que fez com que a plenária mudasse seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar passasse a ser favorável à incorporação do Selexipague. DELIBERAÇÃO FINAL: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 99ª Reunião Ordinária, no dia 01 de julho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação do Selexipague para pacientes adultos com Hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i como alternativa a iloprosta. A incorporação favorável está condicionada ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 637/2021. DECISÃO: Incorporar o selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP - Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, páginas 60 e 61, em 9 de agosto de 2021.

Selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta / Selexipag for adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH - Group I) in functional class III who did not achieve a satisfactory response with ERA and/or PDE5i, such as alternative to iloprost

CONTEXTO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença rara, grave, caracterizada por disfunção endotelial e remodelamento das artérias pulmonares, pertencente a um grupo de distúrbios conhecidos como hipertensão pulmonar (HP). A incidência anual da HAP varia entre 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes, enquanto a prevalência estimada é de 10,6 a 16 casos/milhão de habitantes. A HAP é uma condição progressiva com prognóstico ruim, que pode levar rapidamente à incapacidade e morte prematura. Devido a sua baixa incidência é uma doença classificada como doença rara. Para o tratamento da HAP utiliza-se associação de terapias específicas e a combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. O PCDT de HAP comtempla para tratamento 5 medicamentos aprovados pela ANVISA, que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O iloprosta é um medicamento administrado por via inalatória de 6 a 9 vezes por dia. Selexipague é um agonista seletivo do receptor IP, administrado por via oral, duas vezes ao dia, proporcionando ao paciente maior facilidade de administração e comodidade posológica indicado para o tratamento de longo prazo da HAP. A indicação de incorporação é tratamento com selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta. Tecnologia: Selexipague (Uptravi®). PERGUNTA: O uso de selexipague é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com HAP em pacientes com hipertensão arterial pulmonar quando comparado às terapias atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o objetivo de identificar todas as evidências disponíveis que avaliassem a eficácia e segurança de selexipague em comparação com as terapias atualmente disponíveis no SUS em pacientes adultos com HAP. No total, dez estudos foram incluídos pelo demandante (1 ECR, com 4 análises post-hoc e 5 revisões sistemáticas com meta-análise). Na avaliação crítica foi excluída uma metanálise totalizando 9 estudos. A evidência principal de selexipague é o ECR Fase III GRIPHON, em que pacientes foram randomizados para receber selexipague ou placebo em adição a terapia de base (80% já usavam ERA e/ou PDE5i). O risco do desfecho primário composto de morte, progressão da doença ou de uma complicação relacionada a HAP foi significativamente menor entre os pacientes que receberam selexipague do que entre os que receberam placebo (41,6% dos pacientes no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipague [HR no grupo selexipague em comparação ao grupo placebo: 0,60; IC99% 0,46-0,78; p 0,60; p<0,001]). Em relação aos eventos adversos 41 patients (7.1%) no grupo placebo e 82 pacientes (14.3%) no grupo selexipague descontinuaram o regime do estudo por evento adverso. Os principais eventos para o selexipague foram dor de cabeça (em 3.3% dos pacientes), diarreia (em 2.3%), e náusea (em 1.7%). Na semana 26, a proporção de pacientes sem piora ou melhora na classe functional entre os grupos selexipague e placebo não foram significativas (74.9% and 77.8%, respectivamente; OR, 1.16; 99% IC, 0.81 to 1.66; P=0.28). As metanálises incluídas foram de análises indiretas entre o selexipague e iloprosta com resultados muito frágeis devido principalmente a grande heterogeneidade de participantes nos estudos, regimes de tratamento e desfechos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado um modelo de custo-utilidade pelo demandante onde foi utilizada uma abordagem simples e direta para comparar selexipague com iloprosta em pacientes com HAP grupo I e classe funcional III. A análise econômica conduzida baseou-se em um modelo de Markov para projetar a relação entre custo e anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) entre selexipague comparado a Iloprosta. Foi utilizado como desfecho clínico a diferença em utilidade, considerando a via de administração dos medicamentos (oral vs inalatória). O resultado da razão de custo efetividade incremental (RCEI) do caso base, considerando a terapia combinada e o cenário onerado, foi de R$ 320.721,97. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do selexipague ao SUS, geraria um impacto incremental de R$ 16,6 milhões no primeiro ano de incorporação, totalizando incremento de R$ 67,9 milhões em 5 anos se a taxa de difusão for até 70%. Caso fosse considerado o cenário de desoneração do selexipague, o IO em 5 anos seria de R$ 11,9 milhões. Em um cenário mais agressivo elaborado internamente chegando a uma difusão de 95% em 5 anos o impacto incremental chegaria a R$ 72,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Detectaram-se três tecnologias para compor o esquema terapêutico de adultos com adultos com HAP, Grupo I e CF-III, que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5-i, ralinepague, riociguate e sotatercepte. Sendo que este último não possui registro nas Agências regulatórias consultadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não há na literatura evidências diretas que comparem selexipague com iloprosta em monoterapia ou terapia combinada com ERA e/ou PDE5i. O estudo GRIPHON não apresentou análise completa de subgrupos de pacientes em terapia combinada e por classe funcional que mostre a real eficácia nos pacientes classe funcional III. As evidências apresentadas demonstram que os resultados clínicos de selexipague em relação ao placebo reduzem a morbimortalidade da doença. Essa evidência em relação ao iloprosta fica inferida indiretamente como equivalente por serem da mesma classe de medicamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 97ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar de todos os membros do plenário desfavorável à incorporação de selexipague para tratamento de pacientes adultos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP -grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 51 foi realizada entre os dias 07/06/2021 e 28/06/2021. Foram recebidas 359 contribuições, sendo 72 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A grande maioria das contribuições não concordou com a não incorporação e apenas 3 contribuições foram concordantes. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que houve nova proposta de preço do medicamento além do entendimento da comodidade posológica do medicamento em relação ao iloprosta o que fez com que a plenária mudasse seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar passasse a ser favorável à incorporação do Selexipague. DELIBERAÇÃO FINAL: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 99ª Reunião Ordinária, no dia 01 de julho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação do Selexipague para pacientes adultos com Hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i como alternativa a iloprosta. A incorporação favorável está condicionada ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 637/2021. DECISÃO: Incorporar o selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP - Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, páginas 60 e 61, em 9 de agosto de 2021.

Adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar, clase funcional OMS II, III Y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán / Added to sildenafil plus bosentan, compared with sildenafil plus bosentan, in adult patients with pulmonary arterial hypertension, WHO functional class II, III, and IV, with failure to sildenafil plus bosentan

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost en adición a sildenafilo más bosentán, comparado con el esquema sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) II, III y IV, con fracaso a la administración conjunta de sildenafilo más bosentán. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara caracterizada por la presencia de hipertensión pulmonar precapilar en ausencia de otras causas. En el Perú, no se conoce la prevalencia de HAP. En EsSalud se dispone de sildenafilo para el tratamiento de pacientes con HAP y bosentán para el tratamiento de pacientes sin un adecuado control de la enfermedad con sildenafilo. Asimismo, se dispone de iloprost inhalatorio para el tratamiento de pacientes con HAP durante el perioperatorio de operación cardíaca y en gestantes. No obstante, existen pacientes que no logran un control adecuado de la HAP, a pesar de recibir de forma concomitante sildenafilo más bosentán. Por ello, los médicos especialistas señalan que el control de la HAP, podría lograrse con la adición de un tercer fármaco a la combinación de sildenafilo más bosentán. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica de literatura científica con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán. Para identificar documentos de interés para la presente evaluación, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en cardiología como European Respiratory Society (ERS) y European Society of Cardiology (ESC). Se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) para la identificación de estudios que emplearan las tecnologías de interés. Finalmente, se revisaron protocolos para RS que pudieran contemplar el uso de la tecnología de interés en el portal PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) y en el Systematic Review Register del Joanna Briggs Institute Centre (https://joannabriggs.org/resources/systematic_review_register). RESULTADOS: Se presenta la evidencia incluida siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV con fracaso a sildenafilo más bosentán. Se identificaron dos GPC elaboradas por la ERS/ESC y CHEST que emitieron recomendaciones para el tratamiento de pacientes con HAP y respuesta no favorable a dos clases de fármacos específicos para la HAP, cinco ETS elaboradas por SMC, CADTH, IQWiG, COPTES y CONITEC que evaluaron el uso de selexipag, un ECA que evaluó selexipag y dos ECA que evaluaron iloprost en pacientes con HAP. No se identificaron ETS que evalúen iloprost ni ECA que evalúen la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV con fracaso a sildenafilo más bosentán. Las dos GPC (ERS/ESC y CHEST) recomiendan agregar una tercera clase de fármaco al tratamiento de pacientes con HAP y respuesta no favorable a dos clases de fármacos específicos para la HAP. La ERS/ESC recomienda agregar selexipag al esquema de sildenafilo más bosentán; mientras que CHEST no establece una recomendación sobre el empleo de selexipag o iloprost. De las cinco ETS que evaluaron selexipag, SMC y CADTH recomendaron el empleo de selexipag en pacientes con HAP; siempre que estos accedan a programas que reduzcan el costo de selexipag para que su uso sea costo-efectivo. Las tres ETS restantes no recomiendan el empleo de selexipag en pacientes con HAP: IQWiG porque no se dispone de datos para evaluar el beneficio de selexipag a largo plazo, COPTES porque selexipag ofrece escaso beneficio clínico y un impacto negativo desde las perspectivas presupuestarias, de equidad y salud pública y CONITEC porque, comparado con placebo, selexipag no reduce la mortalidad, pero si presenta más eventos adversos. El ECA GRIPHON evaluó selexipag en pacientes con HAP con o sin tratamiento previo y sin estar definido el fracaso a la terapia con sildenafilo más bosentán. Esta población es más amplia que la población de interés del presente dictamen y además no reportó comparó los esquemas selexipag más sildenafilo más bosentán versus sildenafilo más bosentán. Por lo tanto, estos resultados no responden directamente a la pregunta PICO del presente dictamen. En el ECA GRIPHON, aunque selexipag (comparado con placebo) redujo el riesgo del desenlace compuesto: muerte por cualquier causa y complicaciones por HAP en la población total del estudio y en el subgrupo de pacientes que ingresaron al estudio con un esquema terapéutico de ARE más iFDE5, el grupo selexipag presentó mayor número de muertes al final del periodo de tratamiento (diferencia no estadísticamente significativa). Además, el grupo de selexipag mostró mayor descontinuación por eventos adversos. Los ECA de McLaughlin et al., y Hoeper et al. evaluaron la adición de iloprost a un esquema de base de bosentán. Por lo tanto, los resultados de estos ECA tampoco responden directamente a la pregunta PICO del presente dictamen. El ECA de McLaughlin et al. encontró que, para la semana 12, el incremento promedio de la 6MWD fue de 30 m con iloprost y 4 m con placebo. Además, hubo mejora en una clase funcional NYHA en el 34 % de los pacientes con iloprost; frente al 6 % de los pacientes con placebo. Los resultados de este estudio fase II deben ser confirmados con un ECA fase III. El ECA de Hoeper et al. fue suspendido por futilidad porque los resultados del análisis interino hacían poco probable el alcanzar el desenlace primario propuesto. Dentro del Petitorio de EsSalud existe vacío terapéutico frente a un paciente con HAP clase funcional OMS II, III y IV en fracaso a la terapia con sildenafilo más bosentán. Agregar un fármaco (con distinto mecanismo de acción) al esquema de sildenafilo más bosentán es una alternativa terapéutica para esta población; tal como recomiendan las GPC para los pacientes con HAP y cuyo esquema doble no produce beneficio. Esta opinión es compartida por el médico especialista de la institución, quien señala que el uso de un fármaco adicionado al esquema de sildenafilo más bosentán puede ser considerado una alternativa terapéutica para esta población, siendo además que en EsSalud se tiene experiencia con el uso de iloprost. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de selexipag más sildenafilo más bosentán en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán y aprueba el uso de iloprost en pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán.

Selexipag para el tratamiento de la Hipertensión Pulmonar / Selexipag for the treatment of Pulmonary Hypertension

CONTEXTO: La HAP es una condición crónica progresiva de baja incidencia, estimada en 2,4/1mill./año y una prevalencia de 15casos /mill.hab/año por lo que se la considera una enfermedad rara. Los síntomas más comunes son disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Presenta una elevada mortalidad y su sobrevida alcanza 2,8 años en adultos sin tratamiento. El objetivo terapéutico del abordaje de la enfermedad es mejorar la función pulmonar, alcanzando una clase funcional I, ya que las clases funcionales III y IV se asocian con un riesgo medio y elevado de muerte. Los datos de incidencia en Argentina provienen de un estudio realizado en base a datos del Censo 2001 y proyecciones en el que se identificó una tasa de mortalidad de 1.39 y 2.39 muertes/millón habitantes (promedio 76 muertes/año); con un predominio sexo femenino (1.76 a 3.16/millon) en comparación con los varones (0.9 a 2.11/millón). los tratamientos disponibles los mismos abarcan medidas terapéuticas generales, fármacos inespecíficos (diuréticos, anticoagulantes, oxigenoterapia y fármacos específicos como Bloqueantes de los canales del Ca, Antagonistas de los receptores de endotelina, Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5(IP-5), Análogos de Prostaciclina. Selexipag (ATC: B01AC27), es un agonista del receptor IP de prostaciclina, activa la vía IP2, produciendo relajación de las Células del Músculo Liso Arterial Pulmonar. Se administra una dosis inicial de 200 mcg dos veces al día, hasta un máximo de 1600 mcg dos veces al día, en escalonamiento semanales. METODOLOGÍA: El objetivo del presente fue analizar la evidencia disponible sobre eficacia, seguridad de Selexipag en el tratamiento de Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)y emitir una recomendación de cobertura. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistematizada, la que permitió hallar 33 documentos de los que se seleccionaron por criterio (completos, diseño) 17 para su análisis. Paralelamente se evaluó el impacto presupuestario para el Ministerio de Salud, y los impactos en la equidad y en la salud pública. La calidad de la evidencia disponible para la droga es moderada (ensayos clínicos vs placebo, no existen comparaciones directas, desenlaces combinados). La magnitud de los beneficios en el paciente tales como mejora en la Clase funcional, mortalidad y sobrevida es ESCASO ó nulos, según la evidencia analizada. Selexipag en pacientes con HAP I; clase funcional II-III combinado con tratamiento con ARE e IP-5 versus placebo, considerando el desenlace combinado de mortalidad, hospitalización, necesidad de oxígeno, alcanza la línea de no efecto frente a placebo (tto. Habitual). Selexipag mostró mayor incidencia de efectos adversos, tales como dolor de cabeza, mandíbula y extremidades y mialgias. Selexipag en pacientes con HAP I; clase funcional II-III como monoterapia, tiene bajo nivel de evidencia y presentaría mayor mortalidad que los tratamientos habituales. Selexipag no presentó evidencias importantes en términos de la superficie bajo la curva acumulada, salvo la resistencia vascular pulmonar , en un metaanálisis en red. Selexipag no se encuentra recomendado en varios países ni en guías de práctica clínica. Los sistemas de salud que lo cubren, lo indican como tratamiento de 3°línea luego de la combinación de ARE e IP-5, con arreglo de precio por su elevado impacto económico. El Impacto Presupuestario de incorporar a la cobertura es elevado. El Impacto en la equidad se ponderó como probablemente negativo toda vez que el beneficio clínico no permitiría beneficiar a la población destinataria. El impacto en la salud pública resulta negativo por no permitir ganancias en salud en términos poblacionales. Conclusiones: Escaso beneficio clínico de Selexipag en el tratamiento de la HAP I, Clase funcional II-III, junto a impactos negativos en demás aspectos valorados, no permiten recomendar la inclusión a la cobertura del Ministerio de Salud. Asegurar la continuidad de los tratamientos como ARE, Bloq.Calcio, IP-5 como el resto de las medidas de apoyo a los pacientes para evitar la progresión de la enfermedad, resulta clave. Se establece revisar la evidencia para la droga en el término de un año, ante nueva información disponible o al requerimiento de profesionales, pacientes, productores y/o gestores.

Eficacia y seguridad de iloprost inhalado más sildenafilo oral comparado con sildenafilo oral en pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional II / Efficacy and safety of inhaled iloprost plus oral sildenafil compared with oral sildenafil in pregnant patients with functional class II pulmonary arterial hypertension

 INTRODUCCIÓN: La hipertensión pulmonar abarca un grupo de enfermedades de rara presentación que se caracterizan por una elevación crónica de la resistencia vascular pulmonar. La prevalencia estimada de la hipertensión pulmonar es de alrededor de cinco casos por millón de habitantes, por lo cual, es considerada una enfermedad rara. Se recomienda de manera general que las mujeres con hipertensión pulmonar eviten quedar embarazadas ante el riesgo de complicaciones materno-fetales y alta mortalidad que presenta la enfermedad. En el Petitorio Farmacológico de EsSalud se dispone de sildenafilo para el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar. No obstante, en pacientes gestantes con hipertensión pulmonar y con deterioro de la clase funcional III luego de recibir un tratamiento adecuado con sildenafilo; podrían requerir la combinación de este último con otros fármacos. Iloprost pertenece al grupo farmacológico de los análogos de la prostaciclina. Se administra por vía inhalatoria y actúa mediante la vasodilatación del lecho arterial pulmonar. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del uso de iloprost inhalado más sildenafilo oral comparado con sildenafilo oral en pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III. Tecnología Sanitaria de Interés: Iloprost: Los aspectos generales de iloprost (Nombre comercial: Ventavis®, Bayer) se describen a profundidad en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 001-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2015. A continuación de describirán las características más relevantes de la tecnología sanitaria de interés. Iloprost es un medicamento perteneciente al grupo farmacológico de los análogos de la prostaciclina que se administra por vía inhalatoria. Tras la inhalación se produce una vasodilatación del lecho arterial pulmonar con una mejoría de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardiaco y de la saturación de la mezcla venosa de oxígeno. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura biomédica para evaluar la eficacia y seguridad de iloprost inhalado más sildenafilo oral comparado con sildenafilo oral en pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III. Además, para complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA en Estados Unidos, EMA en Europa, y DIGEMID en Perú. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO de interés, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de iloprost inhalado más sildenafilo oral comparado con sildenafilo oral en pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III. En la presente sinopsis se reporta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión; no obstante, a la fecha no se ha publicado un ECA o RS acerca de la tecnología evaluada que incluya a la población de interés. Por lo tanto, se reportan las publicaciones obtenidas de una búsqueda complementaria de estudios observacionales acerca del uso de iloprost en pacientes gestantes. CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta la actualidad en relación al uso de iloprost inhalado más sildenafilo oral comparado con sildenafilo oral en pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III. Luego de una búsqueda bibliográfica exhaustiva, no se identificó evidencia que evalúe la eficacia y seguridad de iloprost inhalado más sildenafilo oral comparado con sildenafilo oral en pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III. En tal sentido, se adicionó una búsqueda específica de estudios observacionales que incluyan gestantes con hipertensión pulmonar. Se identificaron dos GPC que solo recomiendan a las mujeres con HAP eviten el embarazo. No se incluyen recomendaciones terapéuticas para la población de la pregunta PICO del presente dictamen. Sin embargo, en pacientes que continúan sintomáticos con dosis apropiadas y continuas de un inhibidor de la 5-fosfodiesterasa (ej. sildenafilo) o antagonistas de receptores de endotelina (contraindicado en el embarazo) se recomienda por consenso de expertos el uso combinado con iloprost inhalado para mejorar la clase funcional y retrasar el deterioro clínico. Las series de casos encontradas son poco precisas para proveer información sobre cada uno de los tratamientos recibidos (monoterapia vs. terapia combinada) al indicar en algunos casos solo el grupo farmacológico. En cuando a la tecnología evaluada en el presente dictamen, se observa que los análogos de la prostaciclina son empleados y representan una alternativa en el manejo de pacientes gestantes con HAP. De este modo, a pesar de la ausencia de evidencia que respalde el beneficio terapéutico de iloprost inhalado más sildenafilo oral comparado con sildenafilo oral en pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III, el uso de iloprost puede ser considerado una alternativa terapéutica para tratamientos combinados con sildenafilo, estando este último disponible en EsSalud. Además, se debe considerar que, de acuerdo a las opiniones de los especialistas de la institución, la evolución de la enfermedad y la falta de alternativas dentro del Petitorio de EsSalud nos encontraríamos ante un vacío terapéutico frente a una paciente gestante con deterioro de la hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III a pesar de recibir un tratamiento adecuado con sildenafilo. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso fuera del petitorio de iloprost en combinación con sildenafilo pacientes gestantes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Análisis de impacto presupuestal de ambrisentan, bosentan, epoprostenol, iloprost, macitentan, riociguat, sildenafil y treprostinil para el tratamiento de pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo 1 en Colombia / Budget impact analysis of ambrisentan, bosentan, epoprostenol, iloprost, macitentan, riociguat, sildenafil and treprostinil for the treatment of patients with hypertension Pulmonary Artery Group 1 in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de ambrisentan, bosentan, epoprostenol, iloprost, macitentan, riociguat, sildenafil y treprostinil para el tratamiento de pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo 1 en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnico-científico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. Estas tecnologías fueron seleccionadas por la Dirección de Regulación de Beneficios, Costos y Tarifas del Aseguramiento en Salud del Ministerio de Salud y Protección Social (MinSalud), y remitidas al Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) para su evaluación. La hipertensión arterial pulmonar grupo 1 (HAPG1) es una enfermedad progresiva causada por el estrechamiento o constricción de las arterias pulmonares que conectan el lado derecho del corazón con los pulmones. La HAPG1 se caracteriza por un aumento en la presión arterial pulmonar media (PAP) ≥25 mmHg en reposo y una presión capilar primaria media ≤15 mmHg (1). A medida que se desarrolla la HAPG1, el flujo de sangre a través de las arterias pulmonar